13 продуктов с высоким содержанием эстрогена: фитоэстрогены и здоровье
Jul 29, 202316 суперпродуктов, которые стоит добавить в свой рацион этим летом
May 27, 202318 лучших спортивных добавок 2023 года
Dec 29, 2023Программа грантов местной помощи на 2023 год и Программа грантов 30 X 30
Jul 11, 202325 лучших таблеток для возбуждения
Jul 09, 2023Камонсертиб в ответ на повреждение ДНК
Природная медицина (2023)Процитировать эту статью
7 Альтметрика
Подробности о метриках
Прогнозирующие биомаркеры ответа необходимы для эффективного управления целенаправленным лечением рака. Было показано, что атаксия телеангиэктазия и ингибиторы киназы, связанные с Rad3 (ATRI), являются синтетическими летальными с потерей функции (LOF) киназы с мутацией телеангиэктазии атаксии (ATM), а доклинические исследования выявили ATRi-сенсибилизирующие изменения в других реакциях на повреждение ДНК ( ГДР) гены. Здесь мы сообщаем о результатах модуля 1 продолжающегося исследования фазы 1 камонсертиба ATRi (RP-3500) у 120 пациентов с распространенными солидными опухолями, несущими изменения LOF в генах DDR, прогнозируемые с помощью хемогеномного скрининга CRISPR для повышения чувствительности опухолей к ATRi. Основные цели заключались в определении безопасности и предложении рекомендуемой дозы для фазы 2 (RP2D). Второстепенные цели заключались в оценке предварительной противоопухолевой активности, характеристике фармакокинетики камонсертиба и связи с фармакодинамическими биомаркерами, а также в оценке методов обнаружения биомаркеров, сенсибилизирующих ATRi. Камонсертиб хорошо переносился; анемия была наиболее распространенной токсичностью, связанной с приемом лекарств (32% степени 3). Предварительная доза RP2D составляла 160 мг еженедельно в дни 1–3. Общий клинический ответ, клиническая польза и уровень молекулярного ответа для разных типов опухолей и молекулярных подтипов у пациентов, получавших биологически эффективные дозы камонсертиба (>100 мг в день), составили 13% (13/99), 43% (43/99) и 43 % (27/63) соответственно. Клиническая польза была самой высокой при раке яичников, опухолях с биаллельными изменениями LOF и у пациентов с молекулярными ответами. Регистрация ClinicalTrials.gov: NCT04497116.
Реакция на повреждение ДНК (DDR) необходима для поддержания целостности генома и выживания клеток. Потеря определенных компонентов механизма DDR приводит к различным формам геномной нестабильности1. Киназа, связанная с атаксией-телеангиэктазией и Rad3 (ATR), играет важную роль в DDR, запуская каскад событий в ответ на повреждение ДНК и репликационный стресс2,3. Воздействие на дефекты DDR посредством искусственной летальности является клинически проверенным подходом к лечению рака4,5,6. Примером этого подхода являются ингибиторы полиаденозиндифосфатрибозополимеразы (PARP), которые получили одобрение регулирующих органов для лечения пациентов с несколькими типами опухолей с мутациями потери функции (LOF) BRCA1 или BRCA2 (BRCA1/2) и другими выбранными изменениями. в разных настройках.
В доклинических и ранних клинических исследованиях было показано, что ингибирование ATR является синтетически летальным при LOF киназы с мутацией атаксии-телеангиэктазии (ATM)7,8. Хотя ранние клинические исследования, изучающие ингибирование ATR в опухолях, несущих мутации ATM или лишенных экспрессии белка ATM, показали предварительные сигналы противоопухолевой активности, оптимальный метод идентификации ATM LOF в более широкой популяции еще предстоит установить. Мы предполагаем, что точная диагностика и лечение опухолей ATM LOF требуют определения аллельного статуса (двуаллельный или недвуаллельный) и исключения изменений ATM LOF, связанных с клональным гемопоэзом. Кроме того, мы предполагаем, что ингибирование ATR приводит к противоопухолевой активности изменений DDR за пределами ATM, таких как BRCA1/2 и другие. В частности, не сообщалось о клинической активности ингибирования ATR в опухолях, устойчивых к ингибитору PARP (PARPi), включая рак с реверсивными мутациями BRCA1/2. Мы исследовали, может ли ингибирование ATR быть полезным для этих пациентов и в других критических областях, где неудовлетворены клинические потребности.
Множественные изменения рака, сенсибилизирующие ингибитор ATR (ATRI), были предложены посредством прямого хемогеномного скрининга с поддержкой РНК-интерференции или CRISPR-Cas99,10,11,12,13. Мы использовали эти наборы данных хемогеномного скрининга с поддержкой CRISPR вместе с внутренними и опубликованными данными доклинической проверки, чтобы идентифицировать ATRi-сенсибилизирующие изменения DDR в качестве рациональной основы для отбора пациентов для лечения камонсертибом (RP-3500) (методы и рис. 1a)10 ,13,14,15,16,17,18,19.