Навоксимод модулирует местный ВПГ

Dec 30, 2023

Биология связи, том 6, Номер статьи: 621 (2023) Цитировать эту статью

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Онколитическая виротерапия может привести к лизису опухоли и формированию системного противоопухолевого иммунитета, однако терапевтический потенциал у человека ограничен из-за нарушения репликации вируса и недостаточной способности преодолевать иммуносупрессивное микроокружение опухоли (ТМО). Чтобы решить вышеуказанные проблемы, мы определили, что ингибитор индоламин-2,3-диоксигеназы 1 (IDO1) навоксимод способствует репликации вируса простого герпеса типа 1 (ВПГ-1) и опосредованному ВПГ-1 онколизу в опухолевых клетках, что делает его многообещающим комбинированным методом. с виротерапией на основе ВПГ-1. Таким образом, мы поместили HSV-1 и навоксимод вместе в инъекционный биосовместимый гидрогель (V-Navo@gel) для виротерапии гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Гидрогель образовывал локальный резервуар для доставки, чтобы максимизировать репликацию и распространение вируса в месте опухоли при однократной инъекции. Примечательно, что V-Navo@gel улучшил продолжительность безрецидивной выживаемости мышей с ГЦК и защищает мышей от рецидива опухоли. Более того, V-Navo@gel также продемонстрировал эффективную терапевтическую эффективность на модели ортотопического рака печени кролика. С механистической точки зрения мы также обнаружили, что наша комбинированная стратегия полностью перепрограммировала TME посредством секвенирования одноклеточной РНК. Все эти результаты в совокупности показали, что комбинация Навоксимода с ВПГ-1 может повысить репликацию вируса и изменить форму ТМЭ для уничтожения опухоли через резервуар из гидрогеля.

В последние годы, благодаря успеху ингибиторов иммунных контрольных точек (ICI) и адоптивной клеточной терапии, иммунотерапия рака (CIT) достигла значительных успехов при лечении многих типов рака1. Иммунотерапия гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), пятого по распространенности рака в мире, сталкивается с серьезными препятствиями, связанными с низкой частотой ответа и нежелательными клиническими результатами из-за сложной иммунологической микросреды с мощными иммуносупрессивными эффектами2,3,4. Следовательно, существует острая необходимость в разработке других стратегий иммунотерапии ГЦК для преодоления этих препятствий. Онколитическая виротерапия стала многообещающей терапией во многих доклинических и клинических исследованиях после одобрения Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) T-VEC, генетически модифицированного вируса простого герпеса типа 1 (ВПГ-1) для лечения меланомы. в 20155,6. В отличие от блокады иммунных контрольных точек, которая больше зависит от модуляции ТМЕ, онколитические вирусы не только воздействуют на ТМЕ, вызывая противоопухолевый иммунитет, но также обеспечивают прямую атаку и уничтожение раковых клеток7. Тем не менее, частота длительной ремиссии у 16% пациентов с меланомой, получавших лечение T-VEC, и нежелательные клинические результаты при солидных опухолях вызывают настоятельную необходимость дальнейшей оптимизации виротерапии8,9. Ограниченные терапевтические эффекты в основном обусловлены двумя причинами: иммуносупрессивным микроокружением опухоли и противовирусным иммунитетом, с помощью которого иммунная система уничтожает вирусную инфекцию10. Однако активация противоопухолевого иммунитета и подавление противовирусного иммунитета конкурируют в ТМЕ и требуют тщательной модуляции для сохранения баланса между ними для оптимизации виротерапии.

Индоламин-2,3-диоксигеназа 1 (IDO1) является важным иммуносупрессорным белком, активность которого, как было обнаружено, повышается при различных типах опухолей11,12. Катализируя триптофан (Trp) в кинуренин (Kyn), IDO1 ингибирует активность CD8+ Т-клеток и естественных клеток-киллеров (NK), улучшает активацию регуляторных Т-клеток (Treg) и облегчает рекрутирование миелоидных супрессорных клеток (MDSC). )13,14. Соответственно, ингибиторы IDO1 были протестированы в нескольких доклинических и клинических исследованиях и продемонстрировали свою эффективность в качестве стратегии иммунотерапии15,16. В этом исследовании мы обнаружили, что лечение ВПГ-1 может привести к усилению экспрессии IDO1 в клетках ГЦК, что в дальнейшем действует как механизм отрицательной обратной связи иммунной системы, ограничивая репликацию ВПГ-1 в опухоли. Таким образом, ингибирование IDO1 во время виротерапии ВПГ-1 может играть двойную роль, модулируя иммуносупрессивный ТМЕ и усиливая репликацию вируса в опухолевых клетках, что дало нам основание комбинировать ингибитор IDO1 Навоксимод с онколитической виротерапией ВПГ-1 для лечения ГЦК.