Некоторые особенности синдрома Дауна могут быть связаны с гиперактивным противовирусным иммунным ответом.

Nov 08, 2023

Профессор фармакологии Аншутского медицинского кампуса Университета Колорадо

Хоакин Эспиноза получает финансирование от Национальных институтов здравоохранения, Глобального фонда синдрома Дауна и Фонда Анны и Джона Дж. Си. Доктор Эспиноза оказывал консультационные услуги компаниям Elli Lily and Co. и Gilead Sciences Inc. и в настоящее время входит в консультативный совет Perha Pharmaceuticals.

Медицинский кампус Аншутца Университета Колорадо предоставляет финансирование в качестве члена The Conversation US.

Посмотреть всех партнеров

У людей с синдромом Дауна, или трисомией 21, генетическим заболеванием, вызванным лишней копией человеческой хромосомы 21, в течение 20-го века наблюдалось значительное увеличение продолжительности жизни. В начале 1900-х годов менее 20% новорожденных с синдромом Дауна доживали до пятилетнего возраста. Сегодня в США более 90% младенцев с этим заболеванием доживают до 10-летнего возраста и имеют ожидаемую продолжительность жизни почти 60 лет. Этот рост, вероятно, был вызван большей интеграцией в общество в целом, прекращением институционализации в психиатрических учреждениях и улучшением медицинского обслуживания.

Несмотря на эти достижения, люди с трисомией 21 испытывают повышенный риск многих сопутствующих заболеваний, таких как врожденные пороки сердца, аутоиммунные заболевания, расстройства аутистического спектра и болезнь Альцгеймера. С другой стороны, люди с синдромом Дауна, как правило, имеют более низкий уровень гипертонии и некоторых видов рака.

Понимание того, как дополнительная хромосома 21 вызывает эти риски и устойчивость, может способствовать коллективному пониманию основных заболеваний, которые также влияют на население в целом. Например, повышенный риск болезни Альцгеймера среди взрослых с синдромом Дауна можно частично объяснить наличием гена на хромосоме 21, который приводит к избыточному производству белков бета-амилоида и бляшек, характерных для болезни Альцгеймера.

В нашем недавно опубликованном исследовании я и моя исследовательская группа обнаружили, что гены, участвующие в контроле иммунной системы, имеют решающее значение для развития многочисленных признаков синдрома Дауна. Наши результаты способствуют растущему объему исследований важной роли иммунной системы в появлении и тяжести некоторых негативных последствий для здоровья трисомии 21, поддерживая идею о том, что восстановление иммунного баланса может помочь улучшить качество жизни людей с этим заболеванием. .

Идентифицированные нами гены, кодирующие так называемые рецепторы интерферона, являются важной частью противовирусной защиты иммунной системы. Эти гены позволяют нашим клеткам распознавать набор белков, называемых интерферонами, которые вырабатывают инфицированные вирусом клетки, чтобы предупредить еще не инфицированные клетки вокруг них о присутствии вируса во время инфекции.

Хотя интерфероны действительно вызывают полезный иммунный ответ против вирусных инфекций, хроническая гиперактивность интерферона может иметь пагубные последствия. Известно, что слишком большая передача сигналов интерферона вредна при таких заболеваниях, как системная красная волчанка, группа генетических нарушений, известных как интерферонопатии, и тяжелая форма COVID-19.

Примечательно, что четыре из шести генов рецепторов интерферона человека расположены на хромосоме 21. У большинства людей есть только две копии каждой хромосомы, поэтому у них будет только две копии этих генов. Поскольку у людей с синдромом Дауна есть три копии 21-й хромосомы, на ней также есть три копии генов рецептора интерферона. Это способствует перепроизводству рецепторов интерферона, наблюдаемому у людей с синдромом Дауна.

Наша команда хотела узнать, способствует ли эта дополнительная копия генов рецептора интерферона по сравнению с примерно 200 другими генами, расположенными на 21 хромосоме, особенностям синдрома Дауна. Для этого мы использовали мышиную модель синдрома Дауна. В этой мышиной модели большая область ее генома, эквивалентная большой части 21 хромосомы человека, утроена, чтобы воспроизвести многие особенности синдрома Дауна.

Используя технологию редактирования генов CRISPR, мы сократили количество генов рецепторов интерферона с трех до типичных двух, оставив все остальные триплицированные гены нетронутыми. Мы обнаружили, что коррекция количества генов рецепторов интерферона значительно снижает аномальные паттерны экспрессии генов во многих типах тканей как во время эмбрионального развития, так и у взрослых мышей. У этих мышей также были более регулируемые иммунные реакции, нормальное развитие сердца, уменьшенная задержка развития, улучшенная производительность по памяти и задачам обучения и даже более типичная морфология черепа и лица.